ماموریت جنجالی برای ساخت یک واکسن واگیردار

دارویی را تصور کنید که همانند بیماری هدفش واگیردار باشد ــ واکسنی که می‌تواند در بدن میزبان تکثیر شود و به افراد نزدیک سرایت کند تا به سادگی و سرعت یک جمعیت را از حمله میکروب‌ها حفاظت کند. این هدفی است که چندین تیم در دنیا دنبال می‌کنند: احیای پژوهشی جنجالی برای ساخت یک واکسن تکثیر شونده.

امید آن‌ها این است که انتقال بیماری‌های عفونی را بین حسوانات وحشی کم کنند. در این صورت، ریسک انتقال ویروس‌ها و باکتری‌های خطرناک از حیوانات به انسان‌ها کاهش می‌یابد؛ اتفاقی که برخی از متخصصان باور دارند دلیل شیوع ویروی SARS-CoV-2 و آغاز پندمیک کووید-۱۹ بود.

مرکز کنترل و پیشگیری بیماری‌های آمریکا تخمین می‌زند که حدود ۶۰ درصد از بیماری‌های عفونی شناخته شده و ۷۵ درصد از بیماری‌های جدید یا در حال ظهور زئونوز (بیماری‌های مشترک بین انسان و حیوان) هستند. دانشمندان نمی‌توانند پیش‌بینی کنند که بیماری‌های زئونوز چرا، چه زمانی و چگونه ظاهر می‌شوند. اما وقتی این اتفاق می‌افتد این بیماری‌ها معمولا مرگبار هستند و هزینهٔ کنترل بالایی دارند. علاوه بر این، بسیاری از پژوهشگران پیش‌بینی می‌کنند که تغییر اقلیم، از بین رفتن تنوع زیستی و رشد جمعیت گسترش این بیماری‌ها را سرعت خواهند داد.

واکسن‌ها ابزاری کلیدی برای جلوگیری از شیوع ویروس‌ها هستند، اما واکسیناسیون حیوانات وحشی دشوار است، چون مکان هر کدام از آن‌ها باید مشخص شود، گرفته شوند، واکسینه شوند و دوباره در طبیعت آزاد گردند. واکسن‌های تکثیر شونده یک راه حل برای این مساله هستند.

پیشرفت‌های تکنولوژی ژنوم و ویروس‌شناسی و فهم بهتر از انتقال بیماری، کار روی این واکسن را، که از دههٔ ۱۹۸۰ آغاز شده بود، سرعت بخشیده‌اند. دانشمندان به دنبال ساخت ویروس‌های دست‌کاری شدهٔ ژنتیکی هستند که بین حیوانات منتقل می‌شوند و به جای عفونت، ایمنی در برابر بیماری تولید می‌کنند.

ابولا، مایکوباکتریوم بوویس و تب لاسا ــ یک بیماری ویروسی با منشا موش که سالانه ۳۰۰٫۰۰۰ نفر در غرب آفریقا به آن مبتلا می‌شوند ــ بیماری‌هایی هستند که در حال حاضر ساخت واکسن خودتکثیر آن‌ها در حال انجام است. این رویکرد می‌تواند برای هدف قرار دادن بیماری‌های زئونوز دیگر نیز به کار رود؛ از جمله، هاری، ویروس نیل غربی، بیماری لایم و طاعون.

طرفداران واکسن‌های خودتکثیر می‌گویند که می‌توانند با مختل کردن انتقال بیماری بین حیوانات و پیش از تبدیل شدن آن به یک بیماری زئونوز انقلابی در سلامت عمومی ایجاد و احتمالا از وقوع پندمیک بعدی جلوگیری کنند.

اما دیگران استدلال می‌کنند که ویروس‌های به کار رفته در این واکسن‌ها خود می‌توانند جهش کنند، گونه‌های جدید ایجاد کنند و زنجیره‌ای از واکنش‌ها را به وجود آورند که منجر به یک فاجعه برای یک اکوسیستم شود.

جوناس سندبرینک (Jonas Sandbrink)، پژوهشگر امنیت بیولوژیکی در دانشگاه آکسفورد، می‌گوید «وقتی چیزی مهندسی شده و خودتکثیر را در طبیعت رها می‌کنید، نمی‌دانید چه اتفاقی می‌افتاد و از کجا سر در می‌آورد. حتی اگر این کار را با قرار دادن آن در جمعیت حیوانات آغاز کنید، بخشی از عناصر ژنتیکی می‌توانند راه خود را به انسان‌ها پیدا کنند.»

اولین و تنها آزمایش میدانی واکسن تکثیر شونده

در اسل ۱۹۹۹، خوزه مانوئل سانچز-ویزکاینو (José Manuel Sánchez-Vizcaíno) تیمی از پژوهشگران را در جزیرهٔ ایزلا دل آیره در شرق سواحل اسپانیا سرپرستی کرد تا یک واکسن تکثیرشونده را برای دو بیماری ویروسی آزمایش کنند: بیماری هموراژیک خرگوشی و میکسوماتوز. با این که هیچکدام از این دو بیماری انسان‌ها را مبتلا نمی‌کنند، در آن زمان برای دهه‌ها بود که جمعیت خرگوش‌های اهلی و وحشی را در چین و اروپا از بین می‌بردند.

واکسن‌های سنتی برای این بیماری‌ها روی خرگوش‌های اهلی استفاده می‌شد، اما گرفتن و واکسیناسیون خرگوش‌های وحشی، که به خاطر زاد و ولد سریع خود مشهورند، یک وظیفهٔ غیر ممکن بود. سانچز-ویزکاینو پتانسیل بالایی برای در واکسن‌های تکثیر شونده می‌دید.

سانچز-ویزکاینو، که در آن زمان رییس مرکز پژوهش‌های سلامت حیووانات اسپانیا بود، به همراه تیمش در آزمایشگاه قسمتی از ژن هموراژیک خرگوشی را برید و آن را در ژنوم یک سویهٔ ضعیف ویروس میکسوما (عامل بیماری میکسوماتوز) قرار داد. محصول نهایی یک واکسن هیبرید بود که در برابر هر دو بیماری هموراژیک خرگوشی و میکسوماتوز ایمنی ایجاد می‌کرد. سانچز-ویزکاینو اینطور فرض می‌کرد که چون واکسن به ویروس اصلی میکسوما شباهت کافی دارد، بین خرگوش‌ها پخش خواهد شد.

آن‌ها ۱۴۷ خرگوش را در جزیره گرفتتند، در گردن آن‌ها میکروچیپ کار گذاشتند و به نصف آن‌ها واکسن تزریق کردند، سپس آن‌ها را به حیات وحش باز گرداندند. همهٔ خرگوش‌ها به مدت ۳۲ روز به زندگی معمولی خود ادامه دادند. پس از این مدت، وقتی پژوهشگران دوباره خرگوش‌های میکروچیپ‌دار را گرفتند، در یافتند ۵۶ درصد آن‌هایی که واکسینه نشده بودند، پادتن‌هایی برای هر دو ویروس در بدن خود داشتند. این نشان می‌دهد که واکسن با موفقیت از حیوانات واکسینه شده به واکسینه نشده‌ها منتقل شده بود.

این اولین آزمایش میدانی برای اثبات کارآمدی مفهوم واکسن‌های تکثیر شونده بود و تا به امروز نیز تنها آزمایش باقی مانده است.

در سال ۲۰۰۰، این تیم داده‌های آزمایشگاهی و میدانی خود را برای اخذ مجوز استفاده در دنیای واقعی به آژانس دارویی اروپا (EMA) دادند. اما EMA مشکلاتی تکنیکی را در ارزیابی ایمنی واکسن‌ها تشخیص داد و از تیم پژوهشی درخواست کرد تا ژنوم میکسوما را رمزگشایی کنند؛ کاری که پیش‌تر انجام نشده بود.

خوان بارسنا (Juan Bárcena)، یکی از اعضای تیم پژوهشی، می‌گوید با این که به این تیم مهلتی دو ساله داده شد، اسپانسر آن‌ها برای ادامهٔ کار از آن‌ها حمایت نکرد. بارسنا دیگر از تکنولوژی واکسن‌های خودتکثیر طرفداری نمی‌کند، اما می‌گوید که داده‌های آزمایشگاهی و میدانی نشان می‌دادند که واکسن‌ها امن بودند و گسترش آن‌ها به جمعیت خرگوش‌ها محدود ماند.

با این حال بارسنا شک دارد که EMA با توجه به تردید و جنجالی که حول ارگانیسم‌های دستکاری شدهٔ ژنتیکی وجود دارد، هیچ‌گاه آن واکسن را تایید می‌کرد.

اسکات نیوسمر (Scott Nuismer)، استاد دانشگاه آیداهو که مدل‌های ریاضیاتی واکسن‌های خودتکثیر را مطالعه می‌کند، اشاره می‌کند که واکسن سانچز-ویزکاینو احتمالا ریسک بیشتری نسبت به تکنولوژی‌های امروزی ایجاد می‌کرد. چون آن‌ها از ویروس میکسوما به عنوان حامل واکسن استفاده کردند؛ ویروسی که خودش مرگبار است.

بعد از آزمایش ایزلا دل ایره، پژوهش روی واکسن‌های خودتکثیر متوقف شد. سانچز-ویزکاینو گمان می‌برد که کمپانی‌های داروسازی علاقه‌ای به پژوهش و توسعهٔ واکسن‌هایی نداشتند که طبق طراحی باعث کاهش حاشیهٔ سودشان می‌شد.

واکسن‌هایی در دست ساخت

علاقه و بودجه‌ها دوباره از سال ۲۰۱۶ جلب این تکنولوژی شدند و امروز چندین گروه پژوهشی در حال توسعهٔ واکسن‌های خودتکثیر برای حیوانات هستند.

هر کدام از این واکسن‌ها ویروس‌های ترکیب نو (recombinant viruses) نامیده می‌شوند. پژوهشگران ابتدا پروتئینی را در میکروب هدف شناسایی می‌کنند که به عنوان یک آنتی‌ژن فعالیت می‌کند ــ ماده‌ای که واکنش ایمنی را در افراد یا حیوانات واکسینه شده فعال می‌کند. سپس پژوهشگران ویروسی را برای حمل و گسترش واکسن انتخاب می‌کنند. برای این کار آن‌ها تعدادی حیوان را از جمعیت هدف می‌گیرند ــ نخستی‌سانان برای ابولا، موش برای تب لاسا ــ و ویروسی که به طور طبیعی این حیوانات را مبتلا می‌کند ایزوله می‌کنند. سپس مواد ژنتیکی هدف خود را می‌بُرند تا یک واکسن از آن بسازند.

هر کدام از این واکسن‌ها از یک سیتومگالوویروس (CMV) استفاده می‌کند؛ گروهی از ویروس‌ها متعلق به خانوادهٔ هرپس.

CMVها به پژوهشگران کمک می‌کنند تا بر چند مشکل تکنیکی غلبه کنند. برای مثال، CMVها ژنوم بزرگی دارند که از DNA دو رشته‌ای ساخته شده است. به گفتهٔ الک ردوود (Alec Redwood)، پژوهشگر دانشگاه وسترن استرالیا، این به این معنی است که کد ژنتیکی آن‌ها پایدارتر است و می‌تواند ژن‌های میکروب هدف را در خود ادغام کند. ردوود در اوایل دههٔ ۲۰۰۰ روی واکسن‌های خودتکثیر کار می‌کرد و حالا عضو تیمی است که یک واکسن بر پایهٔ CMV را برای تب لاسا توسعه می‌دهند.

همچنین CMVها برای حیات میزبان خود را مبتلا به بیماری می‌کنند، واکنش ایمنی قوی در آن‌ها به وجود می‌آورند و با این حال موجب بیماری شدید نمی‌شوند. CMVها به طرز بی‌همتایی منحصر به گونه‌ها هستند؛ برای مثال، CMVهایی که بین ماستومیس ناتالنسیس (Mastomys natalensis)، گونه‌ای از موش که باعث شیوع تب لاسا می‌شود، شیوع پیدا می‌کنند، نمی‌توانند هیچ گونهٔ دیگری را بیمار کنند.

چندین پژوهش کوچک نشان داده‌اند که واکسن‌های ابولا و توبرکلوز بووین بر پایهٔ CMV در روش تزریق سنتی اثرگذار هستند. طبق گزارش پژوهشگران، در دو آزمایش با حضور ۵۰ میمون، واکسن توبرکلوز بر پایهٔ CMV ابتلا به بیماری را ۶۸ درصد کاهش داد. در یک مطالعهٔ مستقل، سه تا از چهار میمونی که واکسن ابولا درسافت کرده بودند، پس از تماس مستقیم با ویروس ابولا زنده ماندند.

طبق گفتهٔ ردوود، انتظار می‌رود که در عرض یک سال آزمایش‌های مشابهی با واکسن‌های ویروس لاسا آغاز شوند. همچنین این واکسن شامل یک دفاع ژنتیکی است که به پژوهشگران اجازه می‌دهد تعداد دفعات تکثیر واکسن را کنترل و در نتیجه عمر آن را محدود کنند. این تکنولوژی در حال حاضر در انتظار دریافت پتنت است.

تا به حال کسی پژوهش آزمایشگاهی یا میدانی برای ارزیابی اثر و ایمنی این واکسن‌ها از طریق مکانیزم تکثیر خود بخودی انجام نداده است. با این حال، یک مطالعهٔ ریاضیاتی تازه نشان از این دارد که اگر این واکسن‌ها مطابق انتظار عمل کنند، توزیع واکسن تب لاسا می‌تواند انتقال بیماری را در کمتر از یک سال تا ۹۵ درصد کاهش دهد.

نیوسمر، که نویسندهٔ اصلی مقالهٔ این پژوهش است، می‌گوید «می‌توانید ببینید که این ایده تا چه اندازه قدرتمند است.»

ریسک‌های واکسن تکثیر شونده

علی‌رغم مزایای بالقوه، بسیاری از متخصصان هشدار می‌دهند که دانش ما دربارهٔ انتقال بیماری‌های زئونوز و تکامل ویروسی همچنان اندک است و نمی‌توانیم با دقت پیش‌بینی کنیم که در صورت رها شدن یک واکسن تکثیر شونده در حسات وحش چه اتفاقی رخ خواهد داد.

اندرو پیترز (Andrew Peters)، استاد سلامت و پاتولوژی حیات وحش در دانشگاه چارلز استورت استرالیا، می‌گوید «بخش زیادی از فهم ما از دینامیک‌های بیماری‌های عفونی در حیات وحش ابتدایی‌تر از آن است که بتوانیم خروجی چنین مداخله‌ای را به طور معنی‌دار پیش‌بینی کنیم.»

دیدگاه بارسنا دربارهٔ واکسن‌های خودتکثیر زمانی تغییر کرد که مطلع شد استراتژی‌های کنترل بیماری در حیوانات که شامل رهاسازی عمدی ویروس در طبیعت بودند، چگونه با عواقب پیش‌بینی نشده روبرو شدند.

برای مثال، ویروس میکسوما که به چالشی ویرانگر در اروپا تبدیل شده بود، زمانی به وجود آمد که در سال ۱۹۵۲ مردی در فرانسه برای بیرون کردن خرگوش‌ها از باغچهٔ خود این ویروس را بین آن‌ها پخش کرد. در سال ۲۰۱۸ پژوهشگران اسپانیایی متوجه شدند که سویه‌ای از ویروس میکسوما در حال کشتن خرچوش‌های صحرایی است. آن‌ها ژنوم این ویروس را توالی‌یابی کردند و به این نتیجه رسیدند که ویروس میکسوما با سیه‌ای از ویروس پاکس ترکیب شده بود که به آن اجازه می‌داد بین گونه‌ها منتقل شود.

بارسنا می‌گوید «من نمی‌دانم یک مدل ریاضیاتی می‌توانست بگوید چنین اتفاقی ۷۰ سال بعد رخ خواهد داد یا نه.»

فیلیپا لنتزوس (Filippa Lentzos)، دانشمند و متخصص امنیت بین‌المللی در دانشگاه کینگز لندن، اشاره می‌کند که ویروس‌ها از لحاظ ژنتیکی ناپایدارند و در معرض جهش‌های متعدد قرار دارند؛ در نتیجه، یک ویروس خودتکثیر می‌تواند به گونه‌ای تکامل یابد که بین گونه‌ها منتقل شود یا عواقب دیگری در جمعیت حیوانات اهلی و وحشی، و حتی در انسان‌ها ایجاد کند.

نیوسمر و ردوود هر دو می‌گویند احتمال این که یک واکسن بر پایهٔ CMV بتواند بین گونه‌ها جابجا شود با توجه به بیولوژی ویروس بسیار نامحتمل است. هرچند عوامل تکاملی مرتبط با منحصر بودن CMVها به یک گونه کاملا مشخص نیستند، تا به حال هیچ موردی در طبیعت یا آزمایشگاه ثبت نشده که یک CMV بتواند باعث عفونت بین‌گونه‌ای شود.

ریسک دیگر مرتبط با واکسن‌های تکثیر شونده این است که رها کردن حیوانات وحشی از بیماری‌های عفونی می‌تواند کنترل جمعیت طبیعی را مختل کند. جونده‌هایی که ویروس لاسا را منتشر می‌کنند، آفت‌هایی هستند که محصولات کشاورزی و خانه‌ها را از بین می‌برند، غذای انبار شده و آب آشامیدنی را آلوده می‌کنند و شرایط غیر بهداشتی به وجود می‌آورند. اگر ویروس دیگر روی آن‌ها اثرگذار نباشد، تعداد آن‌ها می‌تواند سر به فلک بگذارد.

نیوسمر می‌گوید «فرض کنیم که ما این جونده‌ها را از ویروس لاسا درمان کنیم، این خوب است، برای بشریت عالیست. اما اگر این ویروس اندازهٔ جمعیت یا چیز دیگری را در آن‌ها کنترل می‌کرد چه؟ در این صورت جمعیت جونده‌های انبار به شدت گسترش می‌یابد. من این را مسیری می‌بینم که به احتمال زیاد می‌توانیم در آن دچار اشتباه شویم ... چون می‌توانیم اکولوژی را به‌گونه‌ای منحرف کنیم که واقعا سیاه باشد.»

به علاوه، فهمی در حال شکل‌گیری است که طبق آن ویروس‌ها و باکتری‌ها در اکوسیستم‌های پیچیدهٔ میکروبی زندگی می‌کنند و شاید جمعیت یکدیگر را در تعادل نگه می‌دارند. اثر یک واکسن خودتکثیر که یک ویروس خاص را از بین می‌برد، می‌تواند عواقب ناشناخته‌ای داشته باشد.

پیترز می‌گوید «تغییر ناگهانی این تعادل از طریق تلاش برای حذف یا کاهش یک ویروس بومیی در طبیعت می‌تواند ریسک ظهور عوامل بیماری‌زای دیگری را در بر داشته باشد که گونه‌های حیات وحش، حیوانات اهلی و مردم را تحت تاثیر قرار می‌دهند.»

برای کاهش ریسک، نیوسمر و ردوود فرایندی از آزمایش‌های قدم به قدم را در نظر دارند که به آهستگی از آزمایش‌های کنترل‌شده در آزمایشگاه به محوطه‌های با مقیاس ــ جایی شبیه به جزیره‌ای که سانچز-ویزکاینو و تیمش بیش از ۲۰ سال پیش در آن آزمایش کردند ــ بزرگ ختم می‌شود.

راه پیش رو

اکثر پژوهشگران موافقند که واکسن‌های خودتکثیر نمی‌توانند هیچگاه روی جمعیت‌های انسانی به کار روند، زیرا دستیابی به رضایت آگاهانهٔ جهانی امری محال است.

ردوود می‌گوید «ما حتی نمی‌توانیم مردم را ترغیب کنیم در یک پندمیک جهانی واکسن بزنند. این ایده که بتوانیم به طور مخفیانه کل جمعیت را با یک ویروس واکسینه کنیم و مردم شورش نکنند چیزی جز وهم و خیال نیست. این تکنولوژی هیچ وقت روی مردم استفاده نخواهد شد.»

اما حتی استفاده از یک واکسن تکثیر شونده بین حیوانات نیز با موانع قانونی و اجتماعی روبرو است.

پیترز می‌پرسد «عواقب سیاسی چنین مداخله‌ای، که مرز بین ایالت‌ها و کشورها را نمی‌شناسد و نمی‌توان آن را به مرزها محدود کرد، چه خواهد بود؟»

سندبرینک نیز اشاره می‌کند که پژوهش روی واکسن‌های تکثیر شونده تهدیدی برای امنیت زیست بوم‌ها به حساب می‌آید. توسعهٔ آن‌ها و جلوگیری از برخی از عواقب بالقوهٔ آن‌ها مستلزم قابلیت انتقال با دقت طراحی شده و دستکاری پایداری ژنتیکی است؛ تکنیک‌هایی که به گفتهٔ او «به طور منحصر به فرد قابلیت‌هایی را در ساخت ویروس برای پندمیک‌ها و سلاح‌های بیولوژیکی ممکن می‌سازند.»

سندبرینک عقیده دارد که جوامع علمی و سلامت جهانی و سازمان‌هایی که بودجه‌های پژوهشی فراهم می‌کنند، باید راه‌حل‌های جایگزینی را در نظر بگیرند که مزایایی مشابه را با ریسک کمتر به ارمغان می‌آورند. برای مثال، آموزش مردم دربارهٔ ارتباط امن با حیات وحش می‌تواند احتمال شیوع ویروس را کم کند. بهبود نظارت بر بیماری در نواحی با ریسک بالا و افزایش مقیاس پژوهش و توسعهٔ واکسن‌های سنتی و درمان برای انسان‌ها و دام‌ها نیز استراتژی‌هایی کلیدی هستند.

با توجه به ریسک بالا و طبیعت بین‌المللی این کار و غیر قابل بازگشت بودن عواقب، لنتزوس می‌گوید افراد گرودار باید در مقررات‌گذاری این پژوهش‌ها شرکت داشته باشند.

ردوود می‌گوید «لازم نیست استاد آکسفورد باشید تا در یابید که مردم دربارهٔ یک عامل ویروسی واگیردار مضطرب می‌شوند. این ایده‌ای است که مردم را می‌ترساند. من دوست دارم اینطور فکر کنم که چنین چیزی هیچ‌گاه استفاده نمی‌شود، اما بهتر است چیزی در چنته داشته باشیم که در صورت لزوم به بلوغ کامل رسیده باشد و بتوانیم از آن استفاده کنیم. و این که بگوییم بیایید این پژوهش را انجام ندهیم، چون بسیار خطرناک است، برای من منطقی نیست.»