چرا داروهای لاغری روی برخی افراد اثر ندارند؟ محققان پاسخ می‌دهند

طبق مطالعه جدید، داروهای پرطرفدار دیابت و کاهش وزن مانند اوزمپیک و ویگووی ممکن است برای حدود ۱۰ درصد از افراد اثربخشی لازم را نداشته باشند. علت اصلی به مجموعه‌ای از جهش‌های ژنتیکی برمی‌گردد که منجر به پدیده‌ای به نام «مقاومت به GLP-1» می‌شود؛ وضعیتی که در آن بدن بیمار مقادیر بالاتری از این هورمون را تولید می‌کند، اما به درستی به آن پاسخ نمی‌دهد.

امروزه بیش از یک‌چهارم افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ از داروهای «آگونیست گیرنده GLP-1» استفاده می‌کنند. بااین‌حال، تحقیق جدید محققان دانشگاه استنفورد نشان می‌دهد که تفاوت‌های ژنتیکی می‌تواند اثربخشی این داروها را در برخی بیماران بسیار کاهش دهد. اگرچه این داروها امروزه در دوزهای بالاتر برای درمان چاقی نیز تجویز می‌شوند، اما هنوز مشخص نیست که این جهش‌های ژنتیکی تا چه حد بر روند کاهش وزن تأثیر می‌گذارند.

چرا داروهای دیابت و لاغری مشهور روی همه تأثیر نمی‌گذارد؟

محققان می‌گویند: «ما در برخی از کارآزمایی‌ها مشاهده کردیم افرادی که دارای این جهش‌های ژنتیکی بودند، پس از شش ماه درمان نتوانستند سطح گلوکز خون خود را به‌طور مؤثر کاهش دهند.» به گفته محققان، اگر پزشکان از قبل بدانند چه بیمارانی به این داروها پاسخ نمی‌دهند، می‌توانند سریع‌تر داروی جایگزین را تجویز کنند.

پژوهش حاضر به‌طور ویژه روی دو جهش ژنتیکی تمرکز دارد که بر آنزیمی به نام PAM تأثیر می‌گذارند. این آنزیم نقش منحصربه‌فردی در فعال‌سازی بسیاری از هورمون‌های بدن ازجمله هورمون GLP-1 ایفا می‌کند.

به گفته محققان، آنزیم PAM تنها آنزیم در بدن انسان است که می‌تواند یک فرایند شیمیایی به نام آمیداسیون را انجام دهد؛ این فرایند نیمه‌عمر و قدرت پپتیدهای فعال بیولوژیکی را افزایش می‌دهد. هورمون GLP-1 که در روده تولید می‌شود، با تحریک ترشح انسولین، کندکردن تخلیه معده و کاهش اشتها به کنترل قند خون پس از صرف غذا کمک می‌کند. داروهای آگونیست نیز دقیقاً برای تقلید از عملکرد همین هورمون طراحی شده‌اند.

محققان در آزمایش‌های خود روی بزرگسالان سالم متوجه شدند افرادی که دارای جهش ژنتیکی خاصی به نام p.S539W در آنزیم PAM هستند، برخلاف انتظار اولیه، سطح هورمون GLP-1 بالاتری در گردش خون خود دارند. بااین‌حال، این هورمون بیشتر هیچ فعالیت بیولوژیکی بالاتری از خود نشان نمی‌داد و قند خون آنها سریع‌تر کاهش نمی‌یافت. این یعنی بدن آنها به هورمون GLP-1 مقاوم شده بود و برای رسیدن به اثر طبیعی، به مقادیر بسیار بیشتری از آن نیاز داشت.

محققان برای اطمینان از این نتایج دور از انتظار، سالها به بررسی آن از زوایای مختلف پرداختند. آنها دریافتند موش‌هایی که فاقد ژن PAM هستند نیز علائم مشابهی از مقاومت به GLP-1 را نشان می‌دهند. در این موش‌ها، تخلیه معده سریع‌تر انجام می‌شد و درمان با داروهای GLP-1 نتوانست این روند را کاهش دهد.

تحلیل داده‌های حاصل از سه کارآزمایی بالینی با ۱۱۱۹ شرکت‌کننده مبتلا به دیابت نشان داد افرادی که دارای جهش‌های ژن PAM بودند، پاسخ ضعیف‌تری به داروهای GLP-1 می‌دادند و احتمال رسیدن آنها به سطح هدف HbA1c (معیار کنترل بلندمدت قند خون) کمتر بود.

نکته بسیار مهم این بود که این جهش‌های ژنتیکی هیچ تأثیری بر پاسخ بیماران به سایر داروهای رایج دیابت مانند سولفونیل‌اوره، متفورمین و مهارکننده‌های DPP-4i نداشتند. این موضوع ثابت می‌کند که مقاومت کشف‌شده صرفاً مختص به فارماکولوژی گیرنده‌های GLP-1 است.

علت دقیق این مقاومت به احتمال زیاد تحت تأثیر عوامل متعددی است و دانشمندان آن را با مقاومت به انسولین مقایسه می‌کنند؛ پدیده‌ای که با وجود دهه‌ها تحقیق هنوز به‌طور کامل درک نشده است، اما درمان‌های مؤثری برای آن وجود دارد.

یافته‌های این پژوهش در ژورنال Genome Medicine منتشر شده است.