اکسیر جوانی: دانشمندان ارتباط تازه‌ای بین پیری و سلامت میتوکندریایی کشف کرده‌اند

به لطف اقدامات سلامت عمومی و پزشکی مدرن، انسان‌ها حالا بیشتر از هر زمان دیگری عمر می‌کنند. پیش‌بینی‌ها نشان می‌دهند که تا سال ۲۰۵۰، جمعیت بیش از ۶۵ ساله‌ها دو برابر خواهد شد. تا حد زیادی، زندگی بیشتر مزیت بزرگی برای جامعه دارد، اما همچنین درصد بیشتری از جمعیت دچار علائم برجسته پیری می‌شوند؛ از جمله ضعف عضلات، تزلزل حافظه و متابولیسم کند.

از بین گزینه‌های متعدد برای مبارزه با پیری افراد، ماده‌ای به نام اورولیتین-آ (urolithin-A) کنجکاوی تعدادی از پژوهشگران را بر انگیخته است. برای بیش از یک دهه، دانشمندان در کمپانی علوم زندگی آمازنتیس (Amazentis) و انستیتوی تکتولوژی فدرال سویسس در لوزان، مشغول بررسی این ترکیب بوده‌اند، و آمازنتیس در حال حاضر مکملی را حاوی این ماده تولید می‌کند. اورولیتین-آ در برخی از افراد به طور طبیعی توسط میکروب‌های روده و در هنگام هضم یک ترکیب پیش‌ساز موجود در انار، توت و گردو تولید می‌شود. اورولیتین-آ با سلامت میتوکندریایی در ازتباط است.

در یک مقاله که در سال ۲۰۱۶ در ژورنال Nature Medicine منتشر شده است، این پژوهشگران نشان دادند که اورولیتین-آ به طور قابل توجهی طول عمر کرم‌ها را افزایش می‌دهد و اندکی در تقویت عضلات تاثیر دارد، و همچنین تاب‌آوری موش‌ها را به طور قابل توجهی بالا می‌برد. در طول پنج سال گذشته، آن‌ها روی فهم مزایای بالقوه این ترکیب برای انسان‌ها، و با تمرکز روی سلامت میتتوکندریایی و عضله‌ای، کار کرده‌اند. این دانشمندان در سال ۲۰۱۹ گزارش فاز اول آزمایش‌های بالینی را در ژورنال Nature Metabolism منتشر کردند که نشان می‌داد اولیتین-آ برای مصرف انسانی ایمن است. آن‌ها اخیرا آزمایش‌ها را برای یافتن ارتباط بین سلامت میتوکندریایی و تقویت عضلات آغاز کرده‌اند.

رادیکال‌های آزاد و استرس اکسیداتیو

شناخته‌شدن‌ترین نظریه پیری بیولوژیکی متعلق به دهه ۱۹۵۰ است. دنهام هارمن (Danham Harman)، بیوشیمیدان دانشگاه کالیفرنیا، برکلی، پیشنهاد کرد که سلول‌ها مواد مغذی را متابولیزه و اکسیژن مصرف می‌کنند. آن‌ها ترکیباتی به نام گونه‌های اکسیژن واکنش‌پذیر را به عنوان فراورده‌های جانبی تولید می‌کنند. فرضیه هارمن این بود که این ترکیبات، که شیمیدان‌ها رادیکال‌های آزاد می‌نامند، با ترکیبات سلولی واکنش می‌دهند و آسیب‌هایی را به وجود می‌آورند که در گذر زمان منجر به پیری می‌شوند. او دردهه ۱۹۷۰ این نظریه را بسط داد و پیشنهاد کرد که میتوکندری‌ها منبع رادیکال‌های آزاد هستند.

با پذیرش نظریه رادیکال آزاد هارمن برای پیری، پژوهش‌هایی در زمینه آلزایمر، سرطان و بسیاری از بیماری‌های دیگر بر اساس آن اجرا شدند. این نظریه حتی وارد اذهان عمومی نیز شد و توصیه‌هایی مبنی بر مصرف غذاهایی مثل بلوبری، چای سبز و انار، که سرشار از آنتی‌اکسیدان‌های طبیعی هستند، شایع گشتند.

اما رادیکال‌های آزاد به تنهایی نتوانسته‌اند از پس توضیح تمام آثار پیری بر بیایند. برای مثال، با این که موش‌های صحرایی برهنه طول عمری بیشتر از سایر جوندگان دارند، سطح استرس اکسیداتیو (oxidative stress) در آن‌ها نیز بسیار بالا است. پس پژوهشگران به سراغ نظریه‌های دیگری رفتند.

دی‌ان‌ای میتوکندریایی و پیری التهابی

بیولوژیست‌ها خیلی سریع ارتباطی بین میتوکندری‌ها و پیری کشف کردند ــ ارتباطی که ناشی از ریشه عجیب میتوکندری‌ها است. باور بر این است که در حدود ۱٫۴ میلیارد سال پیش، در جایی در اقیانوس‌های اولیه زمین، یک سلول یوکاریوت (eukaryotic cell) یک باکتری اکسیژن‌زی را بلعید و پس از چندین نسل، میتوکندری شکل گرفت. با این که میتوکندری‌ها اندامک‌هایی هستند به طور کامل در بدن موجودات ادغام شده‌اند، هیچ‌گاه ژنوم دیرینه خود را (که امروزه با نام دی‌ان‌ای میتوکندریایی (mtDNA) شناخته می‌شود) از دست نداده‌اند.

وقتی میتوکندری‌ها پیر می‌شوند، شکل‌شان تغییر می‌کند و فعالیت‌شان کاهش می‌یابد. در نهایت از بین می‌روند و mtDNA آزاد می‌کنند. چون سرآغاز میتوکندری‌ها یک ارگانیسم خارجی بوده، پژوهشگران حدس می‌زنند که آزاد شدن mtDNA باعث ایجاد یک واکنش ایمنی می‌شود. چندین پژوهش نشان می‌دهند که این امر در ارگانیسم‌های زنده منجر به التهاب دائم می‌شود ــ پدیده‌ای با نام پیری التهابی (inflammaging) که می‌تواند در بسیاری از بیماری‌های مرتبط با پیری نقش داشته باشد.

خود mtDNA نیز با گذر سن تغییر می‌کند. وقتی فرد پیرتر می‌شود، ژنوم میتوکندریایی او جهش‌ها و حذف‌ها را سریع‌تر از ژن‌های هسته سلول انباشته می‌کند. این جهش‌ها با علائم پیری پیوندهایی داشته‌اند. برای مثال، موش‌هایی که یک آنزیم تکثیر دی‌ان‌ای معیوب، به نام mtDNA پلیمراز دارند، جهش‌های دی‌ان‌ای میتوکندری بیشتری نسبت به یک موش معولی دارند. آن‌ها همچنین دچار پوکی استخوان و خزهای خاکستری می‌شوند و در جوانی می‌میرند.

با این حال، تورن فینکل (Toren Finkel)، رییس انستیتوی پیری در مرکز پزشکی دانشگاه پیتسبرگ، می‌گوید این پیوندها می‌توانند با پیری مرتبط باشند، نه این که محرک آن باشند. «اختلال عملکرد میتوکندریایی احتمالا نتیجه مشکلات دیگری در میتوکندری‌ها باشد، نه لزوما DNA آن‌ها.»

میتوفاژی و میتوکندری‌های سالم

چند سال قبل، یوهان آورکس (Johan Auwerx)، پزشک، بیولوژیست و استاد انستیتوی تکنولوژی فدرال سوییس (EPFL) و پژوهشگران آمازنتیس به این مساله پرداختند که آیا میتوکندری‌های ناسالم منجر به ضعف عضلات می‌شوند یا نه؛ یکی از علائم پیری. آن‌ها عملکر میتوکندریایی را در دو گروه بالای ۶۰ سال ــ افراد سالم و فعال و افراد ضعیف، که عملکرد عضلات‌شان از قبل دچار تحلیل شده بود ــ مقایسه کردند. پژوهشگران با استفاده از ردیاب‌های رادیواکتیو ضعیف برای اندازه‌گیری این که میتوکندری‌های عضلات مشارکت‌کنندگان تا چه حد ATP را به کار می‌گیرند، در یافتند که افراد ضعیف‌تر فعالیت متوکندری عضله‌ای کمتری داشتند.

استدلال پژوهشگران این بود که اگر میتوکندری‌های تنبل محرک پیری هستند، پس شاید تولید می‌توکندری‌های تازه و سالم بتواند موج جوان شدن بافت شود. و در حقیقت وقتی موش‌ها میتوکندری جدید تولید می‌کنند، به نظر می‌رسد که برخی از آثار پیری در آن‌ها کاهش می‌یابد؛ هرچند چگونگی کارکرد این فرایند همچنان به درستی درک نشده است.

همچنین سلول‌ها میتوکندری‌های معیوب را بازیازی می‌کنند. برای مطالعه این فرایند، که میتوفاژی نام دارد، تیم فینکل موش‌ها را به طور ژنتیکی مهندسی کردند تا میتوکندری‌های آن‌ها یک پروتئین فلوئورسنت تولید کند. آن‌ها سپس بافت‌های مختلف حیوانات را کالبدشکافی و سلول‌هایی که میتوکندری‌های فلوئورسنت را بازیابی می‌کنند، مشاهده کردند. فینکل می‌گوید «حیوانات جوان نرخ میتوفاژی بسیار بالایی در مغز خود، و حیوانات پیرتر نرخ‌های میتوفاژی بسیار کمتری دارند.»

به سوی میتوکندری‌های جوان‌شده

این نتایج نشان می‌دهند که تقویت میتوفاژی می‌تواند در مجموع یک جمعیت میتوکندری سالم‌تر تولید کند، که احتمالا جهت عقربه‌های ساعت پیری در بافت‌ها را برعکس می‌کند. برای آزمایش این فرضیه، آورکس و پژوهشگران آمازنتیس بررسی‌های خود را روی اورولیتین-آ متمرکز کرده‌اند.

در مقاله سال ۲۰۱۶ Nature Medicine این تیم به کرم‌های لوله‌ای الگانس (C. elegans) که در حال پیر شدن بودند، اورولیتین-آ خوراندند. این ترکیب میتوفاژی آن‌ها را فعال کرد، طول عمر کرم‌ها ۵۰ درصد بیشتر شد و شواهد متعدد نشان از این داشتند که میتوفاژی برای افزایش عمر ضروری است. وقتی پژوهشگران همان ترکیب را روی موش‌ها آزمایش کردند، تاب‌آوری آن‌ها (زمان دویدن در رُل) ۵۷ درصد نسبت به داروهای تسکین‌دهنده افزایش یافت.

از آن زمان، پژوهشگران چندین آزمایش بالینی را اجرا کرده‌اند تا اثر مکمل‌های اورولیتین-آ را روی انسان‌ها بررسی کنند. در فاز اول آزمایش بالینی که گزارش آن در سال ۲۰۱۹ در Nature Metabolism منتشر شد، آن‌ها نشان دادند که اورولیتین-آ برای مصرف انسانی ایمن است و حضور ژن‌های میتوکندریایی را در عضله‌ها افزایش می‌دهد.

به گفته آنوراگ سینگ (Anurag Singh)، رییس بخش پزشکی آمازنتیس، یک مکمل با دوز دقیق و تست شده اورولیتین-آ مورد نیاز است. وقتی ترکیبات پیش‌ساز، به نام الاژیتانین (ellagitannins) ــ که در غذاهایی مثل انار، توت و گردو یافت می‌شود ــ مصرف می‌شوند، متابولیسمی توسط میکروبیوتای روده شکل می‌گیرد.

اما تنوع میکروبیوتای معده در هر فرد متفوات است. در یک آزمایش بالینی که اخیرا در European Journal of Clinical Nutrition منتشر شده، آرکس و تیم آمازنتیس ۱۰۰ نفر را مورد بررسی قرار داده و گزارش کردند که حدود ۴۰ درصد از آن‌ها می‌توانستند به طور طبیعی سطوح قابل توجهی از اورولیتین-آ را تنها از راه رژیم غذایی تولید کنند. همچنین این آزمایش نشان داد که مکمل شرکت آمازنتیس می‌تواند معادل نوشیدن شش لیوان آب انار اورولیتین-آ تولید کند. همزمان یک آزمایش بالینی برای بررسی این که اورولیتین-آ سلامت و قدرت عضلات را بهبود می‌دهد یا خیر، اجرا شده، اما نتایج آن هنوز منتشر نگردیده است.

طبق پژوهش لوییس بروک (Louise Burke) و جان هاولی (John Hawley)، پژوهشگران تغذیه ورزشی در انستیتوی پژوهش‌های سلامت مری مک‌کیلاپ در دانشگاه کاتولیک استرالیا، بهبود میتوفاژی می‌تواند عملکرد عضلات در افراد جوان را نیز بهبود ببخشد. آن‌هادر همکاری با آمازنتیس، در حال اندازه‌گیری تاثیر عملکرد اورولیتین-آ در تاب‌آوری ورزشکاران حرفه‌ای هستند و به منظور اندازه‌گیری تغییرات میتوکندریایی از آن‌ها بافت‌برداری عضلانی انجام می‌دهند. بروک می‌گوید «در بسیاری از رویدادهای ورزشی، ورزشکاران در چندین مسابقه شرکت می‌کنند تا به مدال طلا برسند» و بهبود میتوفاژی می‌تواند به آن‌ها کمک کنند تا پس از هر مسابقه زودتر بدن خود را بازیابی کنند و در بازه‌ای چند روزهبا تمام قدرت خود مسابقه دهند.

هاولی هشدار می‌دهد که تغذیه، شامل مکمل‌ها، «جایگزین تمرین یا سبک زندی شما نخواهد شد.» چون ورزش عملکرد عضلات را با تحریک تولید میتوکندری‌های جدید بهبود می‌دهد. با این حال، حفظ تعداد پایداری از میتوکندری‌های سالم می‌تواند به افراد کمک کند که اثرات پیری را برای مدت بیشتری سرکوب کنند.