سرطان پستان در طول خواب تهاجمی‌تر می‌شود

شاه‌ساعتی که درون مغز انسان وجود دارد، تنها یک زمانسنج ۲۴ ساعته نیست که ما را شب‌ها به خواب می‌برد و صبح‌ها بیدار می‌کند، بلکه همچنین در طول روز فراز و نشیب‌های هورمونی را کنترل می‌کند، دمای بدن را تنظیم می‌کند، گرسنگی را هشدار می‌دهد، برای هضم غذا برنامه می‌ریزد و صدها عملکرد فیزیولوژی دیگر دارد.

حالا یک مطالعه روی بیماران مبتلا به سرطان پستان نشان می‌دهد که سرطان از این چرخه‌های هورمونی سوءاستفاده می‌کند تا در هنگام خواب بیمار خود را تکثیر کند.

زمانی که سلول‌ها از تومور اصلی جدا شده و از طریق سیستم‌های خونی یا لنفاوی و پس از فرار از دیوارهٔ رگ‌های خونی خود را به بافت‌های دوردست می‌رسانند و سرطان را گسترش می‌دهند. تکثیر یا «متاستاز» علت اکثر مرگ‌های ناشی از سرطان است.

دانشمندان فکر می‌کردند که این سلول‌های تومور در گردش (Circulating Tumor Cells - CTC) به طور پیوسته در طول روز وارد جریان خون می‌شوند. اما یک پژوهش جدید نشان می‌دهد که در بیماران مبتلا به سرطان پستان، اکثر CTCها در طول فاز متاخر خواب و درست پیش از طلوع خورشید آزاد می‌شوند، نه در ساعت‌های فعال روز.

نیکلا آستو (Nicola Aceto)، سرطان‌شناس مولکولی در انستیتوی تکنولوژی فدرال سوئیس (ETH) در زوریخ و سرپرست این پژوهش، می‌گوید «وقتی بیمار خواب است، سرطان بیدار می‌شود.»

پژوهش جدید بینش‌هایی را دربارهٔ مکانیسم‌های بیولوژیکی فراهم می‌کند که به سرطان اجازهٔ پخش شدن می‌دهند. همچنین این پژوهش مشاهده‌ای بسیار ارزشمند است که پزشکان می‌توانند از طریق نمونه‌گیری خون طبق یک برنامهٔ دقیق از آن برای ردگیری رشد سرطان و متاستاز بهره ببرند.

زوی دیامانتوپولو (Zoi Diamantopoulou)، بیولوژیست سلول‌های سرطانی در آزمایشگاه آستو، می‌گوید «ما به روشنی نشان می‌دهیم که زمانبندی بافت‌برداری برای تشخیص بهتر حیاتی است.»

دانشمندان برای اجتناب از هرگونه سوء برداشت اشاره می‌کنند که پژوهش آن‌ها نشان نمی‌دهد که سرطان به علت خواب یا استراحت به وجود می‌آید. چیزی که نشان داده می‌شود این است که وقتی سرطان تثبیت می‌شود، پیشرفت آن با خواب و تغییرات هورمونی مرتبط تحت تاثیر قرار می‌گیرد.

هریسون بال (Harrison Ball)، دانشجوی تحصیلات تکمیلی در دانشگاه میشیگان که از او خواسته شد نظری دربارهٔ مطالعهٔ آستو بنویسد، می‌گوید «برای بیمارانی که از قبل مبتلا به سرطان هستند، خواب منظم حیاتی است تا تضمین شود که باقی بدن به اندازهٔ کافی قوی است که در برابر درمان مقاومت کند و بیماری را از بین ببرد.»

خواب باعث فعال شدن یک سیستم ایمنی قوی می‌شود که در حفاظت در برابر سرطان‌ها خوب عمل می‌کند.

سونیتا ناگرات (Sunitha Nagrath)، مهندس شیمی در دانشگاه میشیگان آن آربور که ابزارهایی را برای ایزوله کردن و مطالعهٔ سلول‌های نادر بیماران سرطانی توسعه می‌دهد، می‌گوید «سیستم ایمنی ما وقتی به اندازهٔ کافی استراحت بگیرد در بهترین حالت خود است. ممکن است که سرطان [در طول شب] به شدت گسترش یابد، اما بدن وقتی یک سیستم ایمنی عالی داشته باشیم، می‌تواند به مقابله برخیزد.»

فرانسیس لِوی (Francis Lévi)، سرطان‌شناس پزشکی در دانشگاه پاریس-ساکلی که سه دهه مشغول مطالعهٔ چگونگی تاثیر ریتم‌های شبانه روزی روی سلامت و بیماری بوده است، می‌گوید جمع‌بندی این پژوهش یک حفرهٔ کلیدی را در دانش بیولوژی سرطان پر می‌کند «مخصوصا کشف این که CTCها در شب پرتعدادتر و خشن‌تر هستند.»

لوی خود نشان داده است که سمیّت و اثرات جانبی برخی از داروهای سرطان را می‌توان با تغییر زمان مصرف کاهش داد — حوزه‌ای که اکنون با نام کرونوتراپی (Chronotherapy) شناخته می‌شود — و این که این زمان‌ها در مردان و زنان متفاوت هستند.

کریستف شایرمن (Christoph Scheiermann)، ایمنی‌شناس دانشگاه ژنو سوئیس، می‌گوید «همچنان دهه‌ها زمان و احتمالا آزمایش‌های بالینی آینده‌نگر نیاز است تا متخصصان بالینی دریابند چه زمانی از روز مهم است.» اما بر پایهٔ پژوهش حاضر، او باور دارد که نمونه‌گیری از خون در زمان مناسب اهمیتی فوری در تشخیص دارد.

ریتم‌های شبانه روزی ایمنی و سرطان

دانشمندان از قرن ۱۸ در حال مطالعهٔ ریتم‌های بیولوژیکی روز-شب، یا کرونوبیولوژی، بوده‌اند.

ژان ژاک دورتوس دو مایران (Jean Jacques d’Ortous de Mairan)، اخترشناس فرانسوی، در سال ۱۷۲۹ نشان داد که برگ‌های گیاه قهر و آشتی در طول چرخهٔ ۲۴ ساعتی روز و شب حتی وقتی که در تاریکی دائم باشند، به باز و بسته شد خود ادامه می‌دهند؛ این به این معنی بود که گیاه یک ساعت درونی داشت که به آن اجازه می‌داد گذر زمان را ردگیری کند.

ساعت‌های بیولوژیکی مشابهی با رهاهنمایی خورشید در تمام مهره‌داران، گیاهان، قارچ‌ها و باکتری‌ها فعال هستند و آن‌ها را با محیط خود همگام نگه می‌دارند. این توضیح می‌دهد که چرا برخی حیوانات، شامل گربه‌ها، شب‌رو هستند و برخی از جلبک‌ها بعد از غروب آفتاب شروع به زیست‌تابی می‌کنند.

وجود یک شاه‌ساعت درون مغز انسان ایده‌ای انتزاعی نیست. این ساعت مجموعه‌ای از حدودا ۲۰٬۰۰۰ نورون «سلول ساعت» است که در هستهٔ سوپراکیاسماتیک در جلوی هیپوتالاموس قرار گرفته‌اند که وظیفهٔ کنترل تغییرات فیزیولوژیکی و رفتاری، موسوم به ریتم‌های شبانه روزی، را بر عهده دارد.

این تودهٔ نورون‌ها سیگنال‌های نوری را از شبکیه می‌گیرد و تیک تاک نوسانگرهای موجود در دیگر نواحی مغز و اندام‌ها را، از جمله کبد و کلیه‌ها، از طریق خاموش و روشن کردن تعدادی ژن، هماهنگ می‌کند.

در سال ۲۰۱۷ جفری هال (Jeffrey Hall)، مایکل روزبش (Michael Rosbash) و مایکل یانگ (Michael Young) برای کشف ژن‌های مهمی که چرخ‌دنده‌های این ساعت درونی را می‌چرخانند، به جایزهٔ نوبل رسیدند.

در انسان‌ها، حداقل ۳۰ درصد تمام ژن‌هایی که پروتئین تولید می‌کنند، فعالیت چرخه‌ای در اندام‌های مختلف از خود نشان دمی‌دهند؛ عددی که احتمال دارد با وقایع‌نگاری بهتر فعالیت ژن‌ها افزایش پیدا کند.

درحالی که اکثر ژن‌های درون سلول‌های سالم در اوایل صبح و اواخر شب در اوج فعالیت خود هستند، برخی ژن‌ها در اوایل شب، در طول خواب زمانی که هیچ ورودی غذایی وجود ندارد به اوج فعالیت می‌رسند. بال می‌گوید «معمولا این همگام‌سازی از طریق آزاد شدن مولکول‌های سیگنال دهندهٔ متفاوت نظیر هورمون‌ها انجام می‌شود که در کل بدن گردش می‌کنند.»

در انسان‌ها، وقتی سطح نور پایین می‌آید، نورون‌های ساعت شبانه روزی هورمون خواب ملاتونین را ترشح می‌کنند. ژن‌هایی که هورمون‌هایی دیگر تولید می‌کنند — نظیر محرک گرسنگی لِپتین که اشتها را کنترل می‌کند و کورتیزول واکنش دهنده به اضطراب که ما را روزها از خواب بیدار می‌کند و با بیماری‌ها می‌جنگد — نیز به چرخه‌های روشنایی و تاریکی واکنش نشان می‌دهند.

وقتی فعالیت انسانی با چرخهٔ ۲۴ ساعتی شبانه روزی تداخل پیدا می‌کند — نظیر کارگران شیفت شب که در تاریکی کار می‌کنند و هنگام روشنایی می‌خوابند — ناهماهنگی ساعت شبانه روزی باعث افزایش ریسک توسعهٔ سرطان می‌شود.

در خدمهٔ پرواز و پرستاران زن ریسک ابتلا به سرطان پستان اندکی بالا است؛ احتمالا به دلیل اخلال در ریتم‌های شبانه روزی. در مطالعات آزمایشگاهی، موش‌ها نیز در شرایط شبیه‌سازی شدهٔ کار شیفتی افزایش ریسک ایجاد تومورهای پستان را از خود نشان داده‌اند. به همین دلیل است که آژانس بین‌المللی پژوهش‌های سرطان کار شیفتی را در ساعات غیر معمول، نظیر خدمهٔ پرواز و پرستاران شب‌کار، «احتمالا سرطان‌زا» در نظر می‌گیرد.

ریسک‌های کار شیفتی تنها به سرطان پستان مرتبط نیستند و در سرطان پروستات، بیماری‌های قلبی عروقی و دیگر بیماری‌های مزمن نیز خود را نشان می‌دهند. به گفتهٔ لِوی، در این جمعیت احتمال ابتلا به بیماری‌های عفونی نیز بیشتر است.

با این که مشخص نیست چرا اختلال‌های متعدد در چرخه‌های خواب-بیداری با افزایش ریسک سرطان پیوند دارند، پژوهش‌ها نشان می‌دهند که سرکوب سیستم ایمنی، التهاب مزمن یا افزایش تکثیر سلولی می‌توانند از مظنونین باشند.

کازوهیرو یاگیتا (Kazuhiro Yagita)، پزشک داخلی از دانشگاه استانی کیوتو در ژاپن، می‌گوید «سلول‌های ایمنی نیز ساعت شبانه روزی دارند و در عملکرد آن‌ها نوسانات روزانه دیده می‌شود.»

سطح گردش گلبول‌های سفید خون، که در نبرد با عفونت‌ها و بیماری‌ها به بدن کمک می‌کنند، در هنگام فاز استراحت به اوج خود می‌رسد: شب ها برای انسان‌ها و روزها برای موش‌ها.

به گفتهٔ یاگیتا، ناهماهنگی بین چرخهٔ محیطی و ساعت‌های شبانه روزی درونی باعث بروز فاجعه‌ای متابولیک در سلول‌ها و سوء عملکرد آن‌ها می‌شود. از طرف دیگر «خواب برای کاهش ریسک یا حفاظت در برابر سرطان‌ها بسیار خوب است.»

اما زمانی که سلول‌ها سرطانی می‌شوند، از ریتم‌های شبانه روزی آزاد می‌شوند. شایرمن می‌گوید «سلول‌های سرطانی و تومورها معمولا آن نوساناتی را که در بافت‌های سالم می‌بینید، از خود نشان نمی‌دهند. آن‌ها زمان را نمی‌دانند.»

به همین دلیل دانشمندان غافلگیر شده‌اند که در مطالعهٔ دانشگاه ETH هورمون‌های کلیدی ریتم شبانه روزی، نظیر ملاتونین و تستوسترون، به طور مستقیم روی دینامیک تولید CTC تاثیر گذاشته‌اند.

پژوهش شبانه

به گفتهٔ آستو، وقتی دانشمندان در تعداد سلول‌های سرطانی نمونه‌های خون جمع‌آوری شده در ساعت‌های مختلف از بیماران سرطانی اختلافی را مشاهده کردند، علاقمند شدند تا بیشتر روی این موضوع مطالعه کنند.

دیامانتوپولو می‌گوید «ما کشف کردیم که آزاد شدن CTCها در طول روز ثابت نیست، بلکه بالا و پایین می شود. این ما را علاقمند کرد تا به بررسی چگونگی تنظیم CTCها ادامه دهیم.»

دانشمندان گمان می‌کردند که هورمون‌هایی مثل ملاتونین که خواب را کنترل می‌کند و کورتون ها که واکنش اضطرابی، جریان انرژی، دمای بدن و میزان آب را متعادل می‌کند، احتمالا سیگنال‌هایی هستند که زمان‌بندی آزاد شدن سلول‌های سرطانی را تنظیم می‌کنند. این هورمون‌ها به عنوان تنظیم کننده‌های ریستم شبانه روزی شناخته می‌شوند و هر دو از ساعت ۳:۰۰ تا ۴:۳۰ بامداد در خون به اوج می‌رسند.

در نتیجه دیامانتوپولو از ۳۰ بیمار مبتلا به سرطان پستان که در بیمارستان بستری بودند، در ساعت‌های ۴:۰۰ بامداد و ۱۰:۰۰ صبح نمونهٔ خون گرفت. او می‌گوید «دلم می‌خواست این ساعت‌ها کمی زودتر یا دیرتر بودند تا آنالیز آن‌ها راحت‌تر و ساده‌تر می‌شد.»

دیامانتوپولو کشف کرد که تقریبا ۸۰ درصد CTCهای شناسایی شده در نمونه‌های خون در ساعت ۴ بامداد جمع‌آوری شده‌اند؛ زمانی که بیماران در حال استراحت بودند.

دانشمندان برای فهم بهتر نتایج یافته‌های خود را روی موش‌هایی که به آن‌ها سرطان القا شده بود تکرا کردند. از آنجایی که موش‌ها شب‌رو هستند، سطح CTC آن‌ها در روز، زمانی که حیوانات در حال استراحت بودند، تا ۸۸ برابر بیشتر از شب‌ها بود که فعال بودند. مختل کردن چرخهٔ خواب-بیداری موش‌ها سلول‌های سرطانی موجود در خون آن‌ها را کاهش داد.

در طول فاز استراحت، سلول‌های سرطانی آزاد شده سریع‌تر از سلول‌های زنده تکثیر می‌شدند. همچنین احتمال این که این سلول‌ها به تومورهایی جدید تبدیل شوند بالاتر بود. این نشان می‌دهد که CTCهای آزاد شده در طول خواب از لحاظ متاستاز عملکرد بهتری داشتند.

شایرمن می‌گوید «این غافلگیر کننده است که نه تنها تعداد سلول‌ها متفاوت است، بلکه CTCهای فاز استراحت در مقایسه با CTCهای چند ساعت بعد رفتار تهاجمی بیشتری دارند.»

در حالی که ملاتونین تولید CTCها و رشد تومور را افزایش می‌دهد، یک ترکیب شیمیایی دیگر، لوزیندول (Luzindole)، وجود دارد که ملاتونین را متوقف و اثر آن را معکوس می‌کند. از طرف دیگر، انسولین باعث افزایش تکثیر سلول‌های تومور می‌شود. این نشان می‌دهد که سرطان همچنان به برخی از نشانه‌های چرخهٔ روز-شب و ریتم شبانه روزی واکنش نشان می‌دهد.

بال می‌گوید «این کاملا منطقی است که احتمال رشد و تکثیر سلول‌های سرطان در گردش در هنگام سرطان بیشتر بوده — الگویی که در سلول‌های غیر سرطانی نیز دیده می‌شود.»

این افزایش تکثیر باعث می‌شود سلول‌ها «تهاجمی‌تر» نیز بشوند؛ یعنی احتمال پخش آن‌ها و تولید یک تومور ثانویه بیشتر است. نتایج این پژوهش می‌تواند منجر به شکل‌گیری روش‌های جدید بافت‌برداری شود، همچنین می‌تواند به این پرسش پاسخ دهد که درمان‌ها باید در زمان‌های متفاوتی اجرا شوند یا نه.

با این که ایدهٔ برنامه‌ریزی دوزهای درمانی در هماهنگی با ریتم شبانه‌روزی بیمار از طریق کرونوتراپی همچنان در مراحل اولیهٔ خود است، پژوهش لِوی نشان می‌دهد که به حساب آوردن ساعت شبانه روزی می‌تواند روی کارایی و تاب‌آوری دوزهای داروهای سرطان موثر باشد.

آزمایش‌های دیگر نشان داده‌اند که سرطان‌های پستان، تخمدان و شش می‌توانند از کرونوتراپی بهره‌مند شوند.

لِوی می‌گوید «ما بین اعمال اصلاح شده شیمی‌درمانی از لحاظ زمانی و یک نرخ ثابت، اختلافات مهمی — تا پنج برابر — در سمیّت و کارایی تقریبا دو برابری در یک رژیم درمانی ثابت پیدا کردیم.»

یک آزمایش سرطان رودهٔ بزرگ به سرپرستی لِوی نشان می‌داد که زمان‌بندی متناسب با ریتم‌های شبانه روزی حتی می‌تواند مزایایی منحصر به جنسیت در مردان و زنان داشته باشد.

لِوی می‌گوید یافته‌های آستو پایه‌های مهمی را بنا کرده‌اند، اما کارهای بیشتری باید انجام شود. «این پژوهش تنها دو نقطهٔ زمانی را آزمایش کرده است که کافی نیست.» همچنین این احتمال وجود دارد که ریتم‌های شبانه روزی بیماران با یکدیگر متفاوت باشد؛ همانطور که در مطالعهٔ موش‌ها دیده شد.

او می‌گوید «بیماران می‌توانند نوع زمانی متفاوتی داشته باشند»؛ مانند آن‌هایی که سحرخیز هستند و آن‌هایی که شب‌ها تا دیروقت بیدار می‌مانند. طبیعت تومور و شیمی‌درمانی نیز می‌توانند ریتم‌های شبانه روزی بیماران را مختل کنند.

در ادامه چه خواهد شد؟ ناگرات می‌گوید «باید چک کرد که این مشاهدات برای تمام سرطان‌ها صحت دارند یا تنها برای سرطان‌های حساس به هورمون [نظیر سرتان پستان].»